Cell Death & Disease | 褪黑素通过抑制PPARγ/ENO1介导的糖酵解以抑制膀胱癌发生

更新时间:2023-04-14 16:20:25  浏览次数::925

2023年4月6日,武汉大学中南医院泌尿外科王行环教授团队在Cell Death & Disease(中科院1区TOP)上发表了最新研究成果“Melatonin inhibits bladder tumorigenesis by suppressing PPARγ/ENO1-mediated glycolysis[1]。该研究发现,褪黑素可通过抑制PPARγ-ENO1介导的糖酵解破坏膀胱癌细胞内氧化还原稳态从而发挥抑制膀胱癌细胞增殖和迁移的作用,为进一步揭示褪黑素的抗癌作用提供了新的理论依据。


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在前期研究中,课题组的一篇综述论文已全面讨论了褪黑素对人类前列腺癌的抑制作用[2]。该综述论文发表后,课题组收到褪黑素研究领域权威专家、褪黑素研究领域顶刊Journal of Pineal Research创刊主编Reiter R. J. 教授致邮好评。Reiter教授指出,对肿瘤细胞的代谢模式进行重编程是褪黑素发挥抗癌效应的潜在机理。该建议为课题组进一步研究褪黑素对膀胱癌的抑制作用指出了重要的研究方向。

本研究中,课题组在初步确定褪黑素可有效抑制膀胱癌细胞的增殖和迁移能力后,通过高通量测序及生物信息学分析发现,经褪黑素处理,膀胱癌细胞内糖酵解途径相关基因表达量呈下调趋势。针对糖酵解重要终末代谢产物丙酮酸的检测亦表明,褪黑素处理后,膀胱癌细胞内丙酮酸含量明显下降,而通过补充丙酮酸则可有效减弱褪黑素对膀胱癌的抑制作用。课题组还发现催化糖酵解第九步的烯醇化酶-α(Enolase α, ENO1)是膀胱癌细胞经褪黑素处理后唯一表达量呈梯度下降且与膀胱癌疾病进展、病人预后相关的代谢酶。共沉默及过表达实验证实,ENO1介导了褪黑素处理对膀胱癌细胞增殖能力和迁移能力的抑制。


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课题组进一步进行了机制研究:通过对String数据库及GEO数据库分析,发现在膀胱癌发生、发展中发挥重要角色的代谢调控分子PPARγ可能是一个新的、未经报道的ENO1上游转录因子。染色质免疫共沉淀及双荧光素酶报告基因实验证实,PPARγ可结合至ENO1启动子区域调节ENO1转录。过表达PPARγ或使用PPARγ激动剂罗格列酮可有效回复褪黑素处理对ENO1的抑制。

此外,该研究证明,糖酵解活力的增强在膀胱癌细胞吉西他滨化疗耐药中发挥了重要作用;而使用褪黑素或沉默ENO1的表达则通过减弱膀胱癌细胞糖酵解活力进一步放大了吉西他滨的细胞毒作用,为未来褪黑素的临床应用奠定了理论基础。

总的来说,本研究揭示了褪黑素发挥抑癌作用的新机制,丰富了褪黑素的抗癌谱,同时发现了一个新的膀胱癌分子标志物,为膀胱癌化疗新药开发及分子诊断提供了新的思路。该论文第一作者为武汉大学中南医院泌尿外科博士研究生沈德鑫,该项目受到国家自然科学基金、湖北省科技厅及武汉大学中南医院的科研经费支持。


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参考文献

[1] Shen D, Deng Z, Liu W, et al. Melatonin inhibits bladder tumorigenesis by suppressing PPARgamma/ENO1-mediated glycolysis [J]. Cell Death Dis, 2023, 14(4): 246.

[2] Shen D, Ju L, Zhou F, et al. The inhibitory effect of melatonin on human prostate cancer [J]. Cell Commun Signal, 2021, 19(1): 34.


原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05770-8