更新时间：2024-01-08 15:09:22 浏览次数：：303
2022年9月14日，武汉大学中南医院泌尿外科王行环教授团队在国际知名学术期刊Clinical and Translational Medicine上发表了最新研究成果"Ultrasensitive tumor-agnostic non-invasive detection of colorectal cancer recurrence using ctDNA methylation"[1]。该研究深入分析了结直肠癌（CRC）特异性DNA甲基化谱，建立了将术后循环肿瘤DNA甲基化特征（ctDNAm）用于微小残留病灶（MRD）检测的方法。结果表明，该方法可以在无需患者肿瘤组织样本的情况下，更加灵敏、特异地检出结直肠癌MRD，可作为CRC风险分层和复发预测的理想检测手段。这是王行环教授团队在基于尿液标本膀胱癌特异性DNA甲基化特征进行膀胱癌无创诊断和监测[2]后利用该技术原理进行无创DNA甲基化检测以监测实体肿瘤复发的另一研究成果。 结直肠癌是全球发病率排名第三、癌症相关死亡率第二的恶性肿瘤。对于早中期结直肠癌患者治疗手段主要是手术切除，其中高复发风险的患者需要进行化疗。目前早中期结直肠癌患者术后辅助治疗面临的难点，其一是如何准确筛选出高复发风险人群以进行个体化精准辅助治疗，其二是如何更早发现肿瘤复发以便及早干预。基于循环肿瘤DNA的微小残留病灶（ctDNA-MRD）检测结果进行结直肠癌个体化精准治疗是近年来直结肠癌研究的热点和未来的发展趋势。据文献报道，相较于临床常规复查手段如CT影像学监测，ctDNA-MRD监测可以提前8-12个月发现肿瘤残留或复发[3]。对于术后ctDNA-MRD为阴性的患者，可以不进行常规辅助治疗[4]，减少不必要的化疗损伤。对于术后ctDNA-MRD呈阳性的患者，可以及早进行进一步治疗或更换治疗方案。 目前报道的ctDNA-MRD检测主要分两类：一类是肿瘤知情分析（Tumor-informed assays），一类是肿瘤不知情分析（Tumor-agnostic assays）。基于肿瘤知情分析的ctDNA-MRD检测是对肿瘤组织样本和外周血样本进行配对检测分析，找出患者肿瘤组织特有的体细胞突变，然后定制扩增引物或靶向捕获组合，进行个性化ctDNA检测。其准确性受所获得的肿瘤组织特有突变的限制，在不同患者之间存在一定的差异，并且操作繁琐，周期长，费用相对较高。同时，许多患者前来就诊、检测时，由于种种原因，已无法提供手术切除或穿刺的组织样本，限制了该方法的适用人群。基于肿瘤不知情分析的ctDNA-MRD检测是对一组预先筛选的肿瘤高度相关的热点基因变异进行检测，无需原发肿瘤组织，但是无法检测预选位点之外的变异。因此，开发出更加准确、便捷的ctDNA-MRD检测技术是临床的迫切需求。 在不同肿瘤中，DNA甲基化（DNAm）具有不同的特征，肿瘤特异性DNAm特征分析可用于肿瘤诊断、组织细胞来源溯源、预后分层及复发监测等。在前期研究中，本团队通过全基因组亚硫酸氢盐测序，寻找肿瘤特异DNAm信号，通过统计学习将肿瘤DNAm分为五类DNAm标志物：恶性肿瘤相关免疫细胞DNAm信号（M），甲基化年龄DNAm信号（A）、肿瘤组织DNA片段分布信号（F）、炎症免疫细胞DNAm信号（I）、肿瘤组织细胞来源DNAm信号（T）。在本研究中，研究人员利用机器学习算法对前述五类信号进行了统计分析，构建了MAFIT评分模型进行血液ctDNA的准确定量，用于结直肠癌患者的术后风险分层与无创复发监测。 在多中心前瞻性观察性临床验证队列Challenge-CRC中，共纳入280例CRC患者（64例未经治疗的初诊患者，216例经手术治疗后的患者），分别收集未经治疗的术前血和手术治疗后的术后血，并对所有样本进行ctDNA体细胞突变分析和ctDNAm分析，在无肿瘤组织提示的情况下，比较ctDNA体细胞突变与ctDNAm两种检测方法检出结直肠癌来源ctDNA的能力，对比这两种方法预测术后复发的效果。本次报道为该队列的中期数据，结果显示，术前血ctDNAm检测的灵敏度优于ctDNA突变、特异性非劣于ctDNA突变；术后血ctDNAm灵敏度和NPV显著优于ctDNA突变方法。最后，研究人员根据患者术后血ctDNAm的MAFIT分值将其分为低危组、中危组和高危组。前瞻性观察验证表明，不同的风险组具有显著不同的复发风险。 综上所述， ctDNAm-MRD预测结直肠癌术后复发的性能优于基于ctDNA突变的MRD检测方法。通过术后血特异性ctDNAm分析，能更高效的进行MRD检测，预测结直肠癌术后复发风险，有助于临床制定合理的术后监测方案和随访时间间隔，甚至指导治疗干预。在不久的将来，术前血cfDNAm检测可能也将有助于结直肠良恶性疾病的早期诊断，帮助减少不必要的有创性结肠镜检查，降低非必要性手术相关的风险。 参考文献： [1] Xiao Y, et al., Ultrasensitive tumour-agnostic non-invasive detection of colorectal cancer recurrence using ctDNA methylation. Clin Transl Med, 2022, 12(9):e1015. [2] Xiao Y, et al. Non-invasive diagnosis and surveillance of bladder cancer with driver and passenger DNA methylation in a prospective cohort study. Clin Transl Med. 2022;12(8):e1008. [3] Wang Y, et al., Prognostic Potential of Circulating Tumor DNA Measurement in Postoperative Surveillance of Nonmetastatic Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2019, 5(8):1118-1123. [4] Tie J, et al., Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med. 2022, 16;386(24):2261-2272. 原文链接 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.1015
