更新时间：2021-09-23 14:47:10 浏览次数：：247
蛋白质稳态和质量控制对细胞的正常生命活动至关重要，是细胞对内在、外在刺激做出反应的关键部分，为细胞适应环境变化、生存及完成正常生理功能所必需。而蛋白质稳态平衡的打破则是很多细胞功能异常以及诸多疾病如肿瘤发生的原因。因此，蛋白质稳态变化的关键机制及其异常对于研究基本生物学过程、阐明疾病发生发展的分子机制、发展新的疾病诊断治疗手段至关重要。其中蛋白质降解是细胞内蛋白质翻译后实时调节功能及丰度变化的终端调控，在维持蛋白质的稳态调节中发挥关键作用。 近日，我院生物样本库于JCI Insight杂志发表题为“PRR11 promotes ccRCC tumorigenesis by regulating E2F1 stability”的研究论文，揭示了PRR11在肾透明细胞癌（ccRCC）中可以作为一种新的癌基因，PRR11可以降低E2F1蛋白的稳定性，并可被c-Myc激活。 ccRCC是一种高发病率、高死亡率的肿瘤，染色体3p缺失或基因突变导致 von Hippel-Lindau (VHL)基因的双等位基因失活是ccRCC的一个显着特征。ccRCC对放化疗的不敏感性及其对复发的易感性影响ccRCC患者的预后。因此，深入了解ccRCC的生物学机制将有助于开发新的诊断和治疗方法。许多研究证实了E2F1的促癌作用，E2F1可促进肿瘤细胞增殖，降低肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性。矛盾的是，E2F1还可以通过诱导细胞衰老和凋亡来抑制肿瘤生长。因此，E2F1介导的肿瘤相关事件可能是不稳定和可变的，它们可能在某些因素的响应下改变肿瘤的发展。在ccRCC中已经证实，VHL基因功能的丧失导致E2F1的积累，从而促进细胞衰老，从而抑制肿瘤进展。 在这项研究中，我们首先通过多组学分析鉴定出PRR11为肾透明细胞癌的生物标志物和不良预后的预测因子。进而，通过一系列体内外实验证实PRR11能够调控ccRCC细胞增殖和迁移。重要的是，我们发现PRR11可以通过与E2F1的相互作用，并诱导E2F1蛋白的降解，PRR11降低了E2F1蛋白在ccRCC细胞中的稳定性，从而影响细胞周期进程。进一步的结果表明，E2F1表达的下调可以部分逆转PRR11缺失引起的ccRCC细胞生物学变化。此外，我们首次证明PRR11是c-Myc的靶基因。转录因子c-Myc通过与PRR11启动子区域结合，促进ccRCC细胞中PRR11的表达，从而加速ccRCC的进展。总之，我们发现PRR11可以作为ccRCC中的新型调控因子，并且PRR11受到c-Myc调控，同时可以结合并降低E2F1的蛋白质稳定性。由于E2F1蛋白的降解需要PRR11蛋白的辅助，因此，靶向PRR11展示了一种新的独特的治疗策略，用于选择性调控E2F1信号传导，可能为安全有效的靶向治疗ccRCC提供全新的方法。 E3泛素连接酶决定了泛素化底物的特异性，大量研究表明其可能是肿瘤靶向治疗的有效靶标。鉴定E3泛素连接酶所修饰的底物蛋白，以及阐明它们与疾病的关系将是该领域需要解决的重要课题。 By Rogerdodd, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1291009 2021年3月4日，我院生物样本库于Cell Death & Disease杂志发表题为“E3 ubiquitin ligase RNF126 affects bladder cancer progression through regulation of PTEN stability”的研究文章。 本课题发现了一个E3泛素连接酶RNF126，有望成为人类膀胱癌治疗的新靶点。采用多种细胞及分子生物学方法，我们发现在膀胱癌中RNF126可以通过泛素蛋白酶体途径靶向降解抑癌基因PTEN，从而激活PI3K/AKT信号通路，促进膀胱癌的增殖、转移和肿瘤形成。本研究的结果支持E3泛素连接酶RNF126作为潜在的标志物，用于膀胱癌的早期诊断、预测病人疗效以及开发新的靶向治疗药物。 参考文献： 1. Chen S, He Z, Peng T, Zhou F, Wang G, Qian K, Ju L, Xiao Y, Wang X. PRR11 promotes ccRCC tumorigenesis by regulating E2F1 stability. JCI Insight. 2021 Sep 9:145172. doi: 10.1172/jci.insight.145172. 2. Xu H, Ju L, Xiong Y, Yu M, Zhou F, Qian K, Wang G, Xiao Y, Wang X. E3 ubiquitin ligase RNF126 affects bladder cancer progression through regulation of PTEN stability. Cell Death Dis. 2021 Mar 4;12(3):239. doi: 10.1038/s41419-021-03521-1. 3. Powers ET, Morimoto RI, Dillin A, Kelly JW, Balch WE. Biological and chemical approaches to diseases of proteostasis deficiency. Annu Rev Biochem. 2009;78:959-91. doi: 10.1146/annurev.biochem.052308.114844. 4. Balch WE, Morimoto RI, Dillin A, Kelly JW. Adapting proteostasis for disease intervention. Science. 2008 Feb 15;319(5865):916-9. doi: 10.1126/science.1141448.
