更新时间：2021-01-22 21:48:21 浏览次数：：365
膀胱癌是世界上最常见的泌尿系统肿瘤，每年膀胱癌死亡病例在全世界有约20万例，在中国则有近4万例，其高复发率是目前最亟待解决的问题之一。三分之二的非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)会复发或进展为肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)，具有快速生长和转移的特点。虽然膀胱根治性切除术及顺铂加吉西他滨化疗方案已被广泛应用于MIBC患者，但仍预后较差。因此，更好地了解膀胱癌癌变的分子机制，对开发新的治疗手段服务至关重要。近日武汉大学中南医院泌尿外科和生物样本库团队确定了一种致癌基因KNSTRN，可通过激活AKT磷酸化来促进肿瘤发生和吉西他滨耐药。该研究结果现发表于《Oncogene》（中国高质量科技期刊分级肿瘤学T1）“KNSTRN promotes tumorigenesis and gemcitabine resistance by activatingAKT in bladder cancer”。 AKT是一种丝氨酸和苏氨酸激酶，通过调控各种底物如糖原合成酶激酶3β(GSK3β)、FOXO1的磷酸化调节细胞功能。AKT的过度激活可以通过磷酸化不同的蛋白质底物来影响细胞的增殖、生存和代谢。 着丝点定位的astrin/SPAG5结合蛋白(KNSTRN)是有丝分裂纺锤体的基本组成部分，直接与微管结合，在细胞分裂中起重要作用。目前关于KNSTRN研究主要集中于其与有丝分裂的关系上，而鲜有探究其在肿瘤发生中的作用。 我院团队在研究中发现KNSTRN与膀胱癌的恶性程度呈正相关。此外，Kaplan-Meier生存曲线表明KNSTRN可作为膀胱癌患者预后不良的生物标志物。随后团队探讨了膀胱癌转移的具体机制，发现KNSTRN可以通过促进AKT向PIP3的迁移来激活AKT磷酸化。KNSTRN与AKT的相互作用量与PTEN呈负相关，KNSTRN和PTEN都与AKT的PH结构域有相互作用，KNSTRN通过减轻PTEN抑制而激活AKT磷酸化。并且 KNSTRN上调Snail蛋白水平，抑制E-cadherin蛋白水平，表明KNSTRN通过AKT/ GSK3/Snail信号通路促进膀胱癌转移。 高复发率是导致膀胱癌患者死亡的一个主要问题，吉西他滨，核苷酸类似物，是一种膀胱内化疗药物，用于减少膀胱癌患者复发。DCK是调控吉西他滨磷酸化的重要激酶，对抑制DNA复制至关重要。团队发现AKT过表达恢复了DCK和FOXO1的表达，并消除了KNSTRN敲低促进的吉西他滨化疗敏感性。表明KNSTRN缺乏可通过AKT/FOXO1信号通路促进吉西他滨的化学敏感性。 此外，团队证明了KNSTRN敲除在T24和UM-UC-3中触发细胞周期于G1期的阻滞。有报道称KNSTRN突变通过破坏细胞分裂而增强了皮肤鳞状细胞癌的发生。推测KNSTRN除了失活AKT外，还可能抑制膀胱癌的发生干扰有丝分裂。因此，KNSTRN基因敲低导致的有丝分裂中断是否在膀胱癌肿瘤发生过程中起着重要作用值得进一步研究。 肿瘤治疗过程中耐药性一直以来困扰着广大医患群体，肿瘤驱动基因的识别和耐药机制的探究将打破这一魔咒。我院泌尿外科和生物样本库该项研究结果为膀胱癌发生与转移机制点亮了新靶点，为膀胱癌耐药形成机制指明了新通路，亦为今后泌尿系统肿瘤精准诊疗开辟新路径。
